最近，几乎所有关于PD-1/PD-L1抑制剂的报道，主要的内容就是“内卷化”，赛道拥挤等。确实，2023年以来，PD-1/PD-L1抑制剂迎来了大爆发，不仅有更多的适应症获批，最为关键的是4款国产的PD-1/PD-L1抑制剂被纳入了医保范围。据统计，目前，全球共有154个PD-1单抗在研，其中85个由中国企业研发或合作开发（占比达到55％），当前国内已获批上市的PD-1/PD-L1单抗数量繁多，共有11款PD-1/PD-L1单抗获批上市，其中PD-1单抗8款（6款国产，2款进口）、PD-L1单抗3款（2款为进口品种，1款为国产），除此以外还有多款PD-1/PD-L1单抗处于上市申请阶段。“内卷”如此严重，再加上医保局的“谈判”，可以说，大家公认PD-1/PD-L1抑制剂没有市场。
但是，即便如此，为什么还有那么多的企业布局PD-1/PD-L1抑制剂，包括大型的国内外药企。其中一个重要原因，如果药企想要涉足肿瘤领域，PD-1/PD-L1抑制剂是一个绕不开的战场。PD-1/L1抑制剂多适应症和联用潜力决定其在肿瘤领域的战略地位，能够说是治疗病症的基础。所以，能够理解那么多药企布局PD-1/L1抑制剂，因每个药企都有一个Biopharma，甚至Big Pharma的梦。
有人曾经评价，PD-1和PD-L1在病症治疗这个“江湖”中的少林和武当两个门派担当。PD-1派的代表是K药（帕博利珠单抗），阿替利珠单抗是抗PD-L1派代表。属强属弱，一致认为PD-1派（少林）略强于PD-L1派（武当）。
在正常情况下，PD-1/PD-L1通路维持着机体正常的免疫状态。在肿瘤微环境中，一类肿瘤表面表达或过表达的PD-L1/PD-L2桥接到T细胞表面表达的PD-1上，抑制T细胞的正常功能，削弱T细胞对肿瘤细胞的识别及应答能力，以此来实现肿瘤免疫逃逸。细胞程序性伤亡受体1（PD-1）和细胞程序性伤亡配体1（PD-L1）抑制剂。这两种药物可以通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞活性，发挥广谱抗病作用，显著延长患者生存期。PD⁃1主要表达于活化的T/B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）及间充质干细胞（BMSCs），是维持自身免疫耐受的重要免疫抑制分子。在生理条件下，PD⁃1通过调节外周组织中T细胞的分化方向调节免疫功能，调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激导致的相关疾病的发生。
PD⁃1有两个已知配体PD⁃L1和PD⁃L2，均高表达于胎盘组织，且在脾脏、淋巴结、身材腺中呈低表达状态，这对维持外周免疫耐受，减少自身免疫系统相关疾病的发生有重要意义。其中，PD⁃L1作为PD⁃1的主要的配体，在恶性肿瘤细胞上过表达、以及在APCs、淋巴细胞、造血细胞、上皮细胞都有表达。与PD⁃L1相比，PD⁃L2的分布则较为局限。
迄今为止，全球已经有超过11款PD-1/L1抑制剂获批上市。PD-1作为一种广谱抗肿瘤单抗药物，在肝病、肺病、胃病等多个难治性肿瘤上显示出优异的治疗效果。随PD-1单抗药物获批适应症的增加以及市场教育的时尚，PD-1单抗药物在肿瘤治疗中慢慢的变成为基石药物，渗透率有望持续提升。根据弗若斯特沙利文预测，全球PD-1单抗药物市场规模呈快速上涨的趋势，2015年~2023年年复合增长率达96.3%，由2015 年的16亿美元市场规模迅速增加至2023年的232亿美元，并将以23.9%的年复合增长率到2024年增长至678亿美元。
百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda相继于2014年获批，为全球最早获批的PD-1单抗，自此以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法拉开了商业化加速的篇章。在获批的PD-1、PD-L1单抗药物中，Keytruda商业化表现最佳，从2014年到至今保持快速增长趋势，2023年全球收入达143.8亿美元，同比增长29.7%。全球首个获批的PD-L1单抗药物Tecentriq在2023年全球收入为29.02亿美元，同比增长50.61%。此外，国内PD-1从2018年相继获批上市，商业化逐渐兑现。
曾经的“千亿市场”，2023年四大国产PD-1销售额加起来不过百亿。再加上明天的PD-1医保谈判，你预计会降价到多少？有机构给出3-4万/年。
恒瑞医药：卡瑞利珠单抗目前共获批6个适应症，其中经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗、肝病二线治疗、非鳞 NSCLC 一线日；此外，鼻咽病三线治疗、鼻咽病一线年地方医保谈判。尤其是2023年第三季度，恒瑞并未公布该产品的第三季度销售数额。在近日的业绩交流会上，被问到PD-1的放量情况时，管理层并未给出具体数字，只回答“量是在增长，不过医保降价85%，收入增长幅度有限”。
信达生物：信迪利单抗目前共获批4个适应症，其中经典型霍奇金淋巴瘤三线年重新续约谈判；此外，非鳞NSCLC一线治疗、鳞状NSCLC一线治疗、肝病一线年地方医保谈判。最先进医保的信达，三季度财报显示销售额还算可以看，达到8亿网民币。
百济神州：替雷利珠单抗目前共获批5个适应症，其中经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗、尿路上皮病二线日；此外，非鳞NSCLC一线治疗、鳞状NSCLC一线治疗、肝病二线年地方医保谈判。百济发布的第三季度多个方面数据显示，替雷丽珠单抗录得4.9亿网民币的销售额，虽然有54%的同比增长，但反观二季度4.8亿的收入，Q3的这个收入可圈可点。
君实生物：特瑞普利单抗目前共获批3个适应症，其中黑色素瘤二线日；此外，鼻咽病三线治疗、尿路上皮病二线年地方医保谈判。君实并未公布特瑞普利单抗的具体销售数据。但在三季报业绩沟通会上，2023年PD-1销售不佳。预期明年会有改善，销售目标为15亿元网民币。
康方生物/中国生物制药：派安普利单抗目前共获批1个适应症，经典型霍奇金淋巴瘤三线年地方医保谈判。
誉衡药业/药明生物：赛帕利单抗目前共获批1个适应症，经典型霍奇金淋巴瘤三线年地方医保谈判。
即便如此，康方生物和誉衡生物旗下的PD-1产品未等着医保谈判降价，康方生物就放出了“白菜价”。其PD-1产品派安普利单抗，每支价格为4875元/100mg，通过免费赠药和患者救助计划，两年封顶治疗费用降低到为3.9万元，直击已进医保的PD-1最低价。誉衡生物的赛帕利单抗120mg/瓶的零售价为3300元。这样的价格远低于其他PD-1产品初上市时的价格，不过年治疗费用达到8.6万元。
康宁杰瑞/先声药业/思路迪医药：恩沃利单抗近日共获批1个适应症，无资格参与2023年地方医保谈判。
2023年4月10日，石药集团恩朗苏拜单抗注射液的上市申请获得NMPA受理。
国内已有8款国产PD-1抗体、2款PD-L1抗体获批上市，还有多家已经申报或处于后期临床阶段。商业端，百济神州已经将信达生物、君实生物甩在身后。有必要注意一下的是，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗已经获批上市，首个适应症即宫颈病。
尽管竞争如此惨不忍睹，国内PD-1/PL-1抑制剂仍有多个适应症有待开发，且市场空间广阔，足够让多家药企获益。如何破局，有以下几点：
差异化：布局特色病种有望取得一定竞争优势，如丽珠PD-1正在进行Ib/II期身材腺病适应症临床试验，目前尚无该获批该适应症的PD-1抑制剂上市，布局特色病种有利于在未来竞争中取得一定优势。
通过适应症迅速拓宽，实现产品放量之路：2014年，MSD的Keytruda（简称K药）和BMS的Opdivo（简称O药）先后获批上市，适应症均为黑色素瘤的二线治疗。但随后，O药率先获批NSCLC的线治疗，而K药则在拓宽适应症上相对落后，从销售额来看，2015-2016 年期间，O药遥遥领先于 K药。2017年开始，随着K药在适应症拓宽之路上不断成功，其销售额实现迅速增加，NSCLC的一线用药获批更是奠定了它的王者地位。
联合用药备受青睐：如罗氏的三联方案于2018年4月获批NSCL的一线用药，虽然获批时间晚于K药，但罗氏通过其贝伐珠单抗联用方案，有望在NSCLC领域实现较快增长。
总体而言，PD-1/PD-L1药物虽然一直是研发的红海领域，但由于其广谱的抗病效应，颇受青睐，再加上市场格局也并非一成不变，未来怎么样发展，还需静观其变。
